华师大吴安心：利用氮杂Diels−Alder反应原位生成Wagner-Meerwein重排的叔醇前体构筑连三芳基嘧啶并吲唑衍生物

导语

嘧啶并[1,2‑b]吲唑骨架作为常见的富氮稠杂环，其衍生物不仅有作为抗癌抑制剂、帕金森病抑制剂和镇静催眠的生理活性，而且据文献报道具有良好的光物理性质。尽管目前已经报道了许多基于3-氨基吲唑为底物的嘧啶并[1,2‑b]吲唑骨架的合成方法，但现存方法无法合成具有拥挤空间结构的2,3,4-三芳基取代的吡啶[1,2‑b]吲唑，值得注意的是，这类分子可能会表现出更好的光物理性质。因此，从简单易得的底物高效制备2,3,4-三芳基取代的嘧啶并吲唑骨架是一个有价值的研究空白。

近日，华中师范大学吴安心教授课题组开发新颖的利用碘介导的氮杂Diels−Alder反应原位生成Wagner−Meerwein重排的叔醇前体，通过碳正离子历程的1,2-芳基迁移从而实现2,3,4-连三芳基取代嘧啶并[1,2‑b]吲唑的高效合成。相关成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00886）。有趣的是，目标产物经过简单的后修饰即表现出优异的聚集诱导发光（AIE）性质，具有潜在的运用价值（图1）。

图1. 联合氮杂DA反应和MW重排构筑连三取代嘧啶并吲唑骨架和后修饰的AIE分子（来源：Organic Letters）

前沿科研成果

利用氮杂Diels−Alder反应原位生成Wagner-Meerwein重排的叔醇前体构筑连三芳基嘧啶并吲唑衍生物

众所周知，偕二苯乙烯在有机化学中被广泛用作自由基捕获试剂。在过去的十年里，偕二芳基乙烯也被发展在各种底物和催化剂的调控下可以实现区域选择性单/双官能团化的反应（图2a）。尽管关于偕二芳基乙烯的许多优秀工作被报道，但解锁其新反应模式去构建新的有机分子是很有必要的。2019年，李金恒教授课题组开创性的报道了一例偕二芳基乙烯通过连续的自由基加成环化，在芳构化动力驱使下实现了自由基1,2-芳基迁移过程，构筑了连三取代喹啉化合物（图2b）。相比之下，经典碳正离子的重排研究发展相对缓慢；作者认为偕二芳基乙烯具有作为亲双烯体和碳正离子重排的潜力，可用于构建多元稠杂环骨架。经过不懈努力，作者报道一种使用氮杂Diels−Alder反应原位构建重排所需的叔醇前体，然后结合Wagner−Meerwein重排实现碳正离子1,2-芳基迁移构建连三芳基取代嘧啶[1,2-b]并吲唑骨架的新方法（图2c）。

图2. 有关偕二芳基乙烯的研究工作（来源：Organic Letters）

最初，作者以苯乙酮、3-氨基吲唑和1,1-二苯乙烯在1.0当量的碘在DMSO溶剂中110 ℃反应8h即可以40%的收率得到目标产物。经过进一步条件优化发现额外添加2.0当量的Na₂S₂O₈即可以76%的分离收率获得目标产物。随后，作者考察了芳基乙酮的底物兼容性（图3）。首先，对于苯乙酮各位点取代的烷基和烷氧基均能以良好的的收率转化成目标产物（4a-4i）。此外，对于甲硫基和各种卤素取代的苯乙酮也都能顺利得到产物（4j-4n）。值得注意的是，吸电子类的OCF₃、COOMe都能顺利转化成目标分子（4o-4p）。对于稠环结构的底物也能兼容于该反应（4q-4t）。幸运的是，呋喃、噻吩、吲哚的乙酰基化合物也能顺利转化（4u-4y）。

图3. 芳基乙酮的底物兼容性考察（来源：Organic Letters）

接着作者考察了各种取代的3-氨基吲唑和偕二芳基乙烯类底物的普适性（图4）。对于吲唑环上各位点的甲基和卤素都能以良好的收率得到目标产物（5a-5j）。在二芳基乙烯一侧，对称的富电子二苯乙烯都能高产率的获得目标产物（5k-5l）；对于缺电子的二氟取代的二苯乙烯得到的产物产率却很低（5m）。而对于非对称的二芳基乙烯，理论上存在两种重排产物，而作者都以高收率的获得其绝对优势的单一目标产物（5n-5s）。其中5q的真实结构得到了X-射线单晶衍射的确切证实。进一步，含溴产物4n和5g都被10毫摩尔规模的克级放大实验所考察，其分离收率均不低于60%。

图4. 3-氨基吲唑和偕二芳基乙烯的底物兼容性考察（来源：Organic Letters）

为了进一步验证该方法实用性和可修饰性，作者使用Buchwald−Hartwig偶联反应将电子给体装载到产物分子之中，并考察了其光物理性质（图5）。首先产物4n被顺利偶联上了吩噁嗪（PXZ）分子得到分子4n-PXZ；而产物5g则被分别修饰上9,9-二甲基吖啶（DMAC）和吩噁嗪（PXZ）得到两个目标结构。

图5. 反应的实用性研究（来源：Organic Letters）

随后作者配置了三个分子的不同含水量的水-四氢呋喃混合溶剂的等浓度的梯度溶液，然后在360 nm的紫外光下测试了其荧光发射性质。在这些实验中，这三种化合物在低于70%的含水量下几乎没有荧光发射。然而，当水含量高于80%时，荧光强度随着含水量的升高而迅速增强，在95%的含水量时荧光达到峰值。其中化合物4n-PXZ和5g-PXZ在峰值时发射橙红色荧光，最大发射波长分别为613和617nm。相比之下，5g-DMAC产生583nm的橙黄色荧光最大发射（图6）。这些结果表明，所有三个修饰分子都显示出优异的AIE性能，因此可能具有实际的应用价值。

图6. 两个分子AIE的性质（来源：Organic Letters）

为了探究反应的历程，作者随后进行了一系列的机理验证实验（图7）。首先，苯基酮醛水合物（1ac）和α-碘苯乙酮（1ad）被鉴定为反应中间体（图7b和c）。此外，当苯基酮醛水合物（1ac）在没有碘的情况下与2a和3a反应，不能得到目标产物；而只添加氢碘酸时，即使DMSO在酸性下很容易将HI氧化为I₂，也只能得到少量的目标产物。只有HI和Na₂S₂O₈或HI和H₂SO₄都存在时，才能顺利获得目标产物；说明这个转化过程中酸度和碘浓度都十分关键（图7c，详见SI的第10页）。随后，作者证明了反应转化中可能不涉及自由基历程（图7d）。而在标准条件下用反式均二苯乙烯做底物时，只能少量获得产物，证明反式均二苯乙烯不是中间体，也体现作者间接构筑目标骨架的独特性（图7e）。最后，当使用非对称二苯乙烯3h时，根据碳正离子重排时富电子基团优先迁移的规律，产物5q的单晶结构证实了历程中必然经历了中间体int-5q, 这也明确了[4+2]环加成时区域选择性的关键性问题（图7f）。

图7. 机理探究实验（来源：Organic Letters）

基于上述的机理探究实验和相关的参考文献，作者提出了一个可能的反应机理（图8）。首先，苯乙酮（1a）在I₂-DMSO体系中经历碘代和Kornblum氧化形成苯基酮醛（1ab）。 接下来，苯基酮醛（1ab）和3-氨基吲唑（2a）通过脱水缩合获得中间体A。随后，中间体A和偕二苯乙烯（3a）发生区域选择性的[4 + 2]环加成形成中间体B。然后中间体B在碘分子氧化下形成中间体C，接着C发生C-H的碘代反应生成碘代物中间体D。随后D在水的亲核进攻下离去大体积的碘离子以形成叔醇中间体E，即原位获得了MW重排的关键结构。令人高兴的是，中间体A~E都可以被HRMS在反应液中原位检测到。接下来，分子E在质子的协助下脱去一分子水形成瞬态的碳正离子F，随之经历三元环中间体G完成苯基的1,2-迁移过程并得到H。最后，中间体H脱去质子即可获得最终的目标产物4a。值得注意的是，反应过程中形成的三分子HI都可以被DMSO和Na₂S₂O₈氧化，但是DMSO氧化HI会降低溶液的酸度且氧化存在限度。而作为外源氧化剂Na₂S₂O₈的不仅能实现碘的循环，还能保持溶液的强酸性（这是TBHP、DTBP、PIDA等氧化剂无法做到的），高而恒定的酸度和碘浓度为环加成、氧化、碘代、重排等过程提供了必要的条件。

图8. 可能反应机理（来源：Organic Letters）

综上所述，这项工作成功地结合了氮杂Diels−Alder反应与Wagner−Meerwein重排，进而实现2,3,4-三取代嘧啶并[1,2-b]吲唑衍生物的合成。这种无金属催化反应不仅具有广泛的底物普适性，而且目标产物在简单修饰后表现出优异的聚集诱导发射（AIE）性能。因此，本工作在有机光电材料领域具有潜在的应用价值。

该工作以“I₂-Promoted gem-Diarylethene Involved Aza-Diels–Alder Reaction and Wagner–Meerwein Rearrangement: Construction of 2,3,4-Trisubstituted Pyrimido[1,2-b]indazole Skeletons”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00886）上。第一作者为华中师范大学2021级博士研究生周游，通讯作者为华中师范大学吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971080、21971079、22171098）的大力资助。

课题组简介

吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I₂-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士6名、硕士9名。

教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目10余项。

邀稿

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